自100多年前世界上第一例阿尔茨海默病(以下简称“AD”)患者被发现以来，科学家从未停止对其发病机制的探索。虽然学界对AD的理解不断加深，并提出不少理论，但以此为基础的药物开发思路却大多数以失败告终。
近十年来，肠道菌群与AD的因果及治理关系成为研究热点，多项研究已证实肠道菌群在治疗AD方面具备巨大潜力，但与此同时，其治疗机制一直尚未被充分阐明。而近期由AD领域知名专家、芝加哥大学神经生物学系分子神经生物学中心主任Sangram S. Sisodia教授主导的研究成果，则为靶向脑肠轴的治疗策略提供了关键的“机制证据拼图”。
Sangram S. Sisodia教授
(资料图片仅供参考)
5月14-18日，认知障碍症暨脑肠轴巅峰论坛先后于北京、上海和广州三地召开，Sam教授以“肠道微生物与阿尔茨海默病”为主题分享其最新学术成果，并与国内学者重点解读了脑肠轴理论对其他认知障碍疾病研究的影响，并阐释了在老龄化社会背景下，人们应该如何应对认知障碍疾病所带来的挑战。
脑肠轴理论证据拼图日渐完善
在国内外AD研究专家的共同努力下，脑肠轴理论在神经退行性疾病中的“机制证据拼图”逐步得以完善。
2017年1月，对AD患者进行的一项临床试验发现，与对照组相比，淀粉样蛋白阳性组患者的直肠真杆菌和枯草芽孢杆菌丰度较低；并且他们粪便中的大肠杆菌/志贺氏菌丰度更高，这表明了淀粉样蛋白和相关细菌积累在认知障碍中的作用。2022年11月，韩国卫生部支持的一项研究表明，肠道菌群失调会导致AD和轻度认知障碍 (MCI)患者体内的Aβ沉积增加，并提示这可能与炎症有关。
2023年1月，华盛顿大学医学院David M. Holtzman教授团队发表的研究表明，肠道菌群失衡可产生影响外周免疫细胞的细菌代谢物，外周免疫细胞受到影响后，进而促进中枢神经系统炎症，导致大脑中Tau聚集和神经退行性变，这一发现进一步完善了“AD-脑肠轴”的机理证据链。
各项研究表明，肠道菌群和 AD的病理生理学之间存在明确的因果关系，而调节肠道菌群将有望改善神经性退行症。然而，在AD的具体治疗方法中，脑肠轴起到什么作用机制，仍未完全被阐明。
这一问题在Sam教授的研究中得到了进一步解释。Sam教授与David M. Holtzman教授主持的这项研究发现，与对照组相比，GV-971可修饰肠道菌群组成，减少Aβ斑块。此外，GV-971还显著降低了小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，从而抑制神经炎症发生。这项研究重复并支持了耿美玉教授团队在Cell Research发表的GV-971和脑肠轴的相关治疗机制，证实了靶向脑肠轴在影响特定菌群及其代谢产物的基础上，还可以抑制神经炎症并降低AD 病理标志物沉积，这一研究进一步完善了脑肠轴理论在神经退行性疾病中的“机制证据拼图”。
与会专家首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心张巍教授高度肯定了Sam教授的研究成果，他认为：“Sam教授团队的研究再一次证实了脑肠轴紊乱是AD重要的发病机制，靶向脑肠轴可以纠正肠道菌群紊乱，减轻脑内神经免疫炎症，有效清除脑内Aβ，因而靶向脑肠轴进行治疗对AD患者而言是非常有益的。”
此前，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主任汤荟冬教授团队的研究发现，Aβ可以抑制脑肠轴中胆碱能抗炎的通路，引起肠道屏障的破坏和菌群的失调；反之，来自肠道的淀粉样蛋白也最终会引起大脑内淀粉样蛋白的沉积，进而促进AD的疾病进展。她表示，Sam教授与David M. Holtzman教授的研究让我们更看到了肠道菌群在AD发病机制中的重要性。他们的研究对我们今后对于阿尔茨海默症的临床诊断、早期预防、肠道菌群调整等均具有一定的帮助。
上海市第十人民医院神经内科主任、卒中中心主任刘学源则对AD药物研究进展进行补充说明，他表示，由于尚未出现能够完全治愈AD的药物，目前治疗核心思路是通过医学干预以达到疾病修饰治疗的效果，也就是尽量延缓疾病的进展。靶向脑肠轴的GV-971就是现在AD领域的主要修饰类治疗药物之一，是目前比较有希望的。
脑肠轴机制或具备更多认知障碍疾病治疗潜力
脑肠轴作为一切认知交汇处，这一共性机制或在更多认知障碍疾病中展现治疗潜力。
世界卫生组织把健康定义为是“身体、心理、社会环境一体”，而脑肠轴机制正是这三者交互影响中的桥梁。实际上，精神障碍疾病和认知障碍疾病的成病机制相对复杂，过去单一靶点所衍生的治疗思路带来的临床收益相当有限，因此AD为代表的认知障碍疾病治疗观正在向多靶点的整体性治疗观转变。
2017年发表在Nature上的一篇文章指出：“肠道菌群的组成与许多疾病之间存在关联，因此肠道菌群可能是体内一切（健康问题） 的交汇处。”同时，2021年发表在Science上的一篇文章也指出：“肠道微生物群积极参与人体生理的各个方面，且与多种神经退行性疾病有密切关联。” 在AD临床研究中，除了Aβ和Tau之外，神经炎症、代谢紊乱、线粒体损伤、氧化应激都被发现与脑肠轴密切相关，而这些机制也广泛参与到其他的认知障碍疾病和基础慢性疾病之中，比如帕金森病、肥胖、糖尿病认知障碍、卒中后认知障碍等等。
据了解，脑肠轴机制不仅在学术界受到肯定，其治疗效果也在临床上不断被证实，在Sam教授研究中涉及的脑肠轴机制药物GV-971，近几年来在包括AD在内的多种认知障碍疾病中展现出了较好的疗效。《柳叶刀》上发表的一篇文章曾把GV-971定位为“靶向神经炎症的疾病修饰类阿尔茨海默病治疗药物”，更表明靶向脑肠轴不仅可以对症，还能够延缓甚至逆转认知疾病的疾病进展。
“在许多神经系统疾病中，肠脑轴发挥着非常重要的作用。以前我们总是会关注大脑本身，但我认为我们现在是进入到一个新的时代，因为脑肠轴对认知的影响将引领新一轮的脑科学革命。” Sam教授在论坛中分享道，“在不久的将来，随着复杂慢病的治疗策略逐渐迈入‘以整体治疗观为主’的阶段，靶向脑肠轴的相关疗法将有望在更多的认知障碍疾病上发挥积极的治疗作用。”
刘学源教授对这一观点表示认同，他认为认知障碍的治疗手段实际上存在共性。因此，对于帕金森病、糖尿病认知障碍、卒中后认知障碍以及AD患者，目前从临床上，他都建议可以尝试通过GV-971进行干预治疗。
专家呼吁：关注肠道健康，尽早预防、诊断及治疗
数据显示，我国AD患者人数已居世界第一。然而，群众对于该疾病的认识仍存在大量误区，导致我国AD就诊率和治疗率非常低。在被问及如何进行应对认知障碍疾病的治疗时，Sam教授、刘学源教授以及汤荟冬教授均表明应及时进行预防、诊断及治疗。
刘学源教授表示，2022年国家统计局数据显示，我国60岁以上的人口达到2.8亿人，占全国人口的19.8%，而医学界的数据表明60岁以上的老年人发生认知障碍的患病率是5.3%，这意味着我国存在较大潜在患者人群。与此同时，我国不同人群的患病几率存在差异，农村患者及城市患者的比率为1:1.36，女性及男性患者的比率为1:1.6，这意味着农村和女性人群应对认知障碍疾病提高警惕。
与此同时，他进一步强调脑健康的重要性，“我国目前有四大类疾病影响到生命健康，第一个是肿瘤，第二个是心脑血管疾病，第三个是呼吸系统疾病，比如SARS以及近年出现的新冠病毒，第四个就是神经退行性疾病，也就是我们常见的AD和帕金森病。在老龄化社会中，人们应重视大脑健康管理，树立终身健康管理的理念。”
在被问及如何进行疾病预防和治疗时，刘教授表示，由于AD是一类多因素导致的复杂病症，且目前尚未有完全治愈的药物，实际上对AD最重要的治疗手段是尽早诊断，尽早进行干预。他强调，从临床症状来看，在认知障碍发病早期，许多患者仅出现记忆力下降、语言能力下降的症状，在日常生活层面并未出现困难，但许多患者未对此给予重视，直到发展至中期才就诊，而此时药物的治疗的效果可能不及早期进行干预。
汤教授认为，脑肠轴理论或能够给病人提供早期诊断的思路。她表示，医生们发现在AD发病之前或者较早的临床时期，病人体内的肠道菌群已经开始紊乱，所以我们可以用肠道菌群的变化作为我们早期的AD的诊断。因此，早期诊断肠道菌群的异常情况并及时进行调节也将给病人带来疾病的预防和延缓的作用。
Sam教授最后表示，AD作为一种非常复杂的疾病，涉及遗传、环境、肠道等很多因素。人们需要以一种全身性整体观来对待认知健康管理。他认为，比起思考在患病后如何治愈AD，而更应该多关注如何预防AD，比如及时加强锻炼和改善饮食，也应该避免容易导致肠道菌群失衡的生活方式，从而进行认知障碍疾病的预防管理。
