过去，许多潜在的胶质母细胞瘤治疗方法在动物模型中显示出成功，但随后在临床试验中却以失败告终。麻省理工学院科赫综合癌症研究所的查尔斯-W.和詹妮弗-C.约翰逊临床研究员、哈佛医学院的一名讲师和丹娜法伯癌症研究所的一名儿童肿瘤学家Joelle Straehla说，这表明需要一种更好的模型。
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她说：“我们希望通过在一个更现实的模型中测试这些纳米粒子，我们可以减少大量的时间和精力，这些时间和精力被浪费在尝试那些不起作用的东西上。不幸的是，对于这种类型的脑瘤，已经有数百次试验取得了负面的结果。”
Straehla和Dana-Farber的博士后Cynthia Hajal 是这项研究的主要作者，该研究于2022年6月1日发表在《美国国家科学院院刊》上。麻省理工学院研究所教授、化学工程系主任、科赫研究所成员Paula Hammond；以及生物和机械工程系Cecil and Ida Green杰出教授Roger Kamm是该论文的资深作者。
对血脑屏障进行建模
几年前， Kamm的实验室开始研究大脑和构成血脑屏障的血管的微流体模型。
由于大脑是一个重要的器官，大脑周围的血管比身体的其他血管更有限制性，以阻止潜在的有害分子。为了在一个组织模型中模拟这种结构，研究人员在一个微流控设备中培养了病人来源的胶质母细胞瘤细胞。然后，他们使用人类内皮细胞在肿瘤细胞球周围的小管中生长血管。该模型还包括周细胞和星形胶质细胞，这两种细胞类型参与了跨越血脑屏障的分子运输。
当Hajal作为Kamm实验室的研究生研究这个模型时，她与Straehla取得了联系，Straehla当时是Hammond实验室的博士后，他对寻找新的方法来模拟纳米颗粒药物输送到大脑感兴趣。让药物穿过血脑屏障对于改善胶质母细胞瘤的治疗至关重要，这种疾病通常是通过手术、放射和口服化疗替莫唑胺的组合进行治疗。这种疾病的五年生存率不到10%。
Hammond的实验室开创了一种被称为逐层组装的技术，他们可以用这种技术创造出表面功能化的纳米粒子，在其核心中携带药物。研究人员为这项研究开发的粒子上涂有一种叫做AP2的肽，在以前的工作中，AP2已经被证明可以帮助纳米粒子通过血脑屏障。然而，如果没有准确的模型，就很难研究这些肽是如何帮助跨越血管和进入肿瘤细胞的运输。
当研究人员将这些纳米粒子输送到胶质母细胞瘤和健康脑组织的模型中时，他们发现涂有AP2肽的粒子在穿透肿瘤周围的血管时表现得更好。他们还表明，运输的发生是由于结合了一种叫做LRP1的受体，这种受体在肿瘤附近比在正常脑血管中更丰富。
研究人员随后将顺铂（一种常用的化疗药物）填充到这些粒子中。当这些粒子上涂有靶向肽时，它们能够有效地杀死组织模型中的胶质母细胞瘤肿瘤细胞。然而，没有肽的粒子最终损害了健康血管，而不是针对肿瘤。
“我们看到，与裸纳米粒子或自由药物相比，用肽涂层纳米粒子处理的肿瘤中的细胞死亡增加。”Hajal说：“这些涂层颗粒显示了杀死肿瘤的更多特异性，而不是以非特异性的方式杀死一切。”
研究人员随后尝试向小鼠提供纳米粒子，使用专门的外科显微镜跟踪纳米粒子在大脑中的移动。他们发现，这些颗粒穿越血脑屏障的能力与他们在人体组织模型中看到的非常相似。
他们还表明，携带顺铂的涂层纳米粒子可以减缓小鼠的肿瘤生长，但其效果并不像他们在组织模型中看到的那样强烈。研究人员说，这可能是因为肿瘤处于更晚的阶段。他们现在希望测试由各种纳米粒子携带的其他药物，看看哪种药物可能具有最大的效果。他们还计划用他们的方法来模拟其他类型的脑瘤。
Straehla说：“这是一个我们可以用来设计更有效的纳米粒子的模型。我们只测试了一种类型的脑瘤，但我们真的想扩大范围，用很多其他的脑瘤进行测试，特别是那些难以研究的罕见肿瘤，因为可能没有那么多的样本可用。”
