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科学家们正筛选庞大的肽库以寻找治疗帕金森病的方法

2022-01-02 23:12:38 cnBeta.COM
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生物学和生物化学系的乔迪-梅森教授领导了这项研究,他说。"仍有许多工作需要进行,但这种分子有可能成为一种药物的前体。今天,只有治疗帕金森病症状的药物--我们希望开发一种药物,甚至在症状出现之前就能让人们恢复健康"。

帕金森病的特点是人体细胞中的一种特定蛋白质"错误折叠",在那里它变得聚集并发生功能障碍。这种蛋白质--α-synuclein(αS)--在所有人类大脑中含量丰富。在错误折叠后,它积聚成大块,被称为Lewy体。这些肿块由αS聚集物组成,对产生多巴胺的脑细胞具有毒性,导致它们死亡。正是这种多巴胺信号的下降引发了帕金森病的症状,因为从大脑传输到身体的信号变得嘈杂,导致患者出现了独特的震颤。

理查德-米德博士 资料来源:巴斯大学

在之前针对和"解毒"αS诱发的神经退行性的努力中,科学家们分析了一个庞大的肽库(短链氨基酸--蛋白质的组成部分),以找到防止αS错误折叠的最佳候选人。巴斯大学的科学家们在早期的工作中筛选了209952种肽,其中肽4554W显示出最有希望,在实验室实验中,无论是在溶液中还是在活细胞上,都能抑制αS聚集成有毒的疾病形式。

在他们的最新工作中,同一组科学家调整了肽4554W,以优化其功能。该分子的新版本--4654W(N6A)--包含了对母体氨基酸序列的两个修改,并且已经证明在减少αS错误折叠、聚集和毒性方面比其前身明显更有效。然而,即使修改后的分子在实验室实验中继续被证明是成功的,治愈这种疾病仍然需要很多年。

乔迪-梅森教授 资料来源:巴斯大学

该研究的主要作者理查德-米德博士说。"以前试图用小分子药物抑制α-突触蛋白的聚集,但没有结果,因为它们太小,无法抑制如此大的蛋白质相互作用。这就是为什么肽是一个很好的选择--它们大到足以阻止蛋白质聚集,但小到可以作为药物使用。4654W(N6A)肽对α-突触蛋白的聚集和细胞在培养物中的存活的有效性是非常令人兴奋的,因为它强调我们现在知道在α-突触蛋白上的目标,以抑制其毒性。这项研究不仅将导致开发新的治疗方法来预防这种疾病,而且还发现了这种疾病本身的基本机制,进一步加深了我们对这种蛋白质首先发生错误折叠的原因的理解。接下来,我们将努力研究如何将这种肽推向临床。我们需要找到进一步修改它的方法,使它更像药物,并能穿过生物膜,进入脑细胞。这可能意味着要从自然发生的氨基酸转向在实验室中制造的分子"。

这项研究还对阿尔茨海默病、2型糖尿病和其他由蛋白质错误折叠引发症状的严重人类疾病有影响。

英国阿尔茨海默病研究中心的研究负责人罗莎-桑乔博士表示,找到阻止α-突触蛋白变得有毒和损害脑细胞的方法,可以为未来药物阻止像帕金森病和路易体痴呆这样的破坏性疾病突出一条新途径。

"我们很高兴能支持这项重要的工作,开发一种能阻止α-突触蛋白错误折叠的分子。该分子已经在实验室的细胞中进行了测试,并需要进一步开发和测试,然后才能将其制成治疗药物。这一过程将需要数年时间,但这是一个有希望的发现,可能为将来的新药铺平道路。目前还没有针对帕金森病或路易体痴呆症的疾病修饰疗法,这就是为什么对研究的持续投资对所有这些疾病的患者来说是如此重要。"

这项研究由BRACE、英国阿尔茨海默病研究中心、工程和物理科学研究委员会资助。

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