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新的机器人平台加速了实验室中分子的定向进化

2022-01-03 21:10:36 cnBeta.COM
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一个新的机器人平台可以将定向进化的速度提高100倍以上,并允许同时监测数百个进化中的种群。这项工作是由麻省理工学院媒体实验室的Kevin Esvelt及其同事领导的

这种被广泛使用的技术,即定向进化,已经产生了治疗癌症和其他疾病的新抗体,用于生物燃料生产的酶,以及用于磁共振成像(MRI)的成像剂。

麻省理工学院的研究人员现在已经开发出一个机器人平台,可以并行进行100倍的定向进化实验,让更多的人群有机会提出解决方案,同时实时监测其进展。除了帮助研究人员更迅速地开发新的分子,这项技术还可以用来模拟自然进化,并回答关于它如何工作的基本问题。

"传统上,定向进化更像是一门艺术,而不是一门科学,更不是一门工程学科。"麻省理工学院媒体实验室的助理教授、这项新研究的资深作者凯文-埃斯维尔特(Kevin Esvelt)说:"在你能够系统地探索不同的排列组合并观察其结果之前,这仍然是事实。"

麻省理工学院研究生Erika DeBenedictis和博士后Emma Chory是该论文的主要作者,该论文今天发表在《自然方法》上。

定向进化通过加快新的突变的积累和选择而发挥作用。例如,如果科学家想创造一种能与癌症蛋白结合的抗体,他们将从一个由数亿个酵母细胞或其他微生物组成的试管开始,这些细胞已被设计为在其表面表达哺乳动物的抗体。这些细胞将被暴露在研究人员希望抗体结合的癌症蛋白上,研究人员将挑选出那些结合效果最好的细胞。然后,科学家们将在抗体序列中引入随机突变,再次筛选这些新的蛋白质。这个过程可以重复很多次,直到出现最佳候选者。

大约10年前,作为哈佛大学的一名研究生,Esvelt开发了一种加速定向进化的方法。这种方法利用噬菌体(感染细菌的病毒)来帮助蛋白质更快地朝着理想的功能进化。研究人员希望优化的基因与噬菌体生存所需的基因相联系,病毒之间相互竞争,以优化蛋白质。选择过程是连续进行的,将每一轮突变缩短到噬菌体的寿命(大约20分钟),并且可以重复许多次,不需要人类干预。

使用这种被称为噬菌体辅助连续进化(PACE)的方法,定向进化可以比传统定向进化实验快10亿倍。然而,进化往往不能得出解决方案,需要研究人员猜测哪一组新的条件会做得更好。

新的《自然方法》论文中描述的技术,研究人员将其命名为噬菌体和机器人辅助的近连续进化(PRANCE),可以使用不同的条件,平行进化100倍的种群。

在新的PRANCE系统中,噬菌体种群(只能感染特定菌株)在96孔板的孔中生长,而不是在单个生物反应器中生长。这使得更多的进化轨迹可以同时发生。每个病毒群体在经历进化过程时都由一个机器人监控。当病毒成功生成所需的蛋白质时,它会产生一种机器人可以检测到的荧光蛋白。

DeBenedictis说:"机器人可以通过测量这个读数来照看这个病毒群体,这使它能够看到这些病毒是否表现良好,或者它们是否真的在挣扎,需要做一些事情来帮助它们。"

如果病毒在挣扎着生存,意味着目标蛋白没有以理想的方式进化,机器人可以帮助它们免于灭绝,用不同的菌种替换它们正在感染的细菌,使病毒更容易复制。这可以防止种群灭绝,这是许多定向进化实验失败的一个原因。

"我们可以实时调整这些进化,直接响应这些进化的发生情况,"Chory说。"我们可以知道一个实验何时成功,我们可以改变环境,这给了我们更多的尝试机会,这从生物工程的角度和基础科学的角度来看都是很好的。"

新颖的分子

在这项研究中,研究人员利用他们的新平台设计了一种分子,使病毒能够以一种新的方式对其基因进行编码。所有生物体的遗传密码规定,三个DNA碱基对指定一个氨基酸。然而,麻省理工学院的团队能够进化出几个病毒转移RNA(tRNA)分子,这些分子读取四个DNA碱基对而不是三个。

在另一个实验中,他们进化出一种分子,使病毒能够将一种合成氨基酸纳入它们制造的蛋白质中。所有的病毒和活细胞都使用相同的20种自然发生的氨基酸来构建它们的蛋白质,但是麻省理工学院的团队能够生成一种酶,能够纳入一种额外的氨基酸,称为Boc-lysine。

研究人员现在正在使用PRANCE来尝试制造新型的小分子药物。研究人员说,这种大规模定向进化的其他可能应用包括尝试进化出能更有效地降解塑料的酶,或能编辑表观基因组的分子,类似于CRISPR能编辑基因组的方式。

有了这个系统,科学家还可以更好地了解导致特定进化结果的逐步过程。因为他们可以平行研究如此多的种群,他们可以调整突变率、原始种群的大小和环境条件等因素,然后分析这些变化如何影响结果。这种类型的大规模受控实验可以使他们有可能回答关于进化如何自然发生的基本问题。

Chory说:"我们的系统使我们能够实际进行这些进化,对系统中发生的事情有更多的了解。我们可以了解到进化的历史,而不仅仅是终点。"

责任编辑:bH_03116

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