近年来，致幻剂对于治疗抑郁症的潜力受到了广泛关注。裸盖菇素（psilocybin）是一种从毒蘑菇中提取的天然致幻剂，多项研究已经证实了其在抑郁症与焦虑症中具有治疗潜力。去年，一项基于裸盖菇素的疗法就在2期临床试验中显著缓解了难治性抑郁症的症状，药物治疗反应快速且持久。
不过，直接使用致幻剂治疗抑郁症的策略也存在明显的缺陷。“一方面，致幻类物质会导致病人产生幻觉，存在风险；另一方面，因为需要住院治疗和医生全程介入，其使用成本较高，” 上海科技大学iHuman研究所的程建军研究员介绍道，“如何在激活作用靶点的前提下，将抗抑郁作用与致幻作用分离，是一个巨大的难点。”
本周，在一项发表于《科学》杂志的研究中，程建军课题组与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜课题组合作，基于致幻剂与受体作用的分子机制，设计出一类无致幻作用的新型抗抑郁分子。这项研究为速效、长效抗抑郁药物的研发提供了一条全新思路。
目前，已知的致幻剂都是通过激活血清素2A受体（5-HT2aR）产生致幻作用的，但对于这个受体的作用机制，已有研究的认识还比较有限。因此，5-HT2aR与致幻剂结合的分子模式，就成为这项研究的出发点。
以往的研究已经预测出致幻剂与5-HT2aR结合的一种经典模式，而这项研究发现，当血清素（内源性配体）和脱磷酸裸盖菇素（裸盖菇素的代谢产物）分别与5-HT2aR作用时，结合模式与经典模式不同。
在这个新发现的结合模式里，配体结构中的脂质分子油酸单甘油酯起到了关键性调控作用：这种脂质分子嵌入受体的“侧口袋”，改变了配体的结合方式；而结合方式的改变，使得下游β-arrestin信号得到偏向性激活。
基于这样的分子机制，研究团队首先着眼于改造已有的药物。他们通过对已上市的抗精神病药卢美哌隆（lumateperone）的结构改造，设计出一款5-HT2aR的受体激动剂；随后在其基础上，进一步设计出一系列新型5-HT2aR受体激动剂。
在这些候选分子中，化合物IHCH-7086表现出显著的β-arrestin偏向性激活作用，因此受到研究团队关注。在小鼠实验中，IHCH-7086通过对5-HT2aR受体的偏向性激活，表现出与致幻剂相当的抗抑郁作用，并且没有表现出致幻作用。
由此，这项研究不仅深入阐明了致幻的分子机制，同时有助于理解致幻剂缓解抑郁症的药理机制，为新型速效、长效抗抑郁药物的研发提供理论指导。
程建军研究员点评道：“目前致幻剂类物质在国外的临床试验中，主要用于一小部分难治性抑郁症患者，因为其致幻作用毕竟是一种风险。希望我们的工作能为非致幻的新型5-HT2aR激动剂研发提供一种思路，并以此为基础寻找更为安全的速效、长效抗抑郁药物。药物的发现和上市必须经过漫长的研发过程，希望我们的工作能为药物研发提供借鉴。”
中科院分子细胞科学卓越创新中心汪胜课题组博士研究生曹冬梅、助理研究员余竞，上海科技大学iHuman研究所程建军课题组助理研究员王欢，苏州大学罗智璞教授和中科院分子细胞科学卓越创新中心李劲松课题组博士研究生刘芯宇为该论文的共同第一作者，中科院分子细胞科学卓越创新中心汪胜研究员和上海科技大学iHuman研究所程建军研究员为该论文的共同通讯作者。
参考资料：
[1] Dongmei Cao et al。， Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs。 Science（2022）。 DOI： 10.1126/science.abl8615
[2] iHuman研究所程建军团队与合作者在抗抑郁症新药研发中取得突破性进展。 Retrieved Jan。 28， 2022 from https：//www.shanghaitech.edu.cn/2022/0128/c1001a306076/page.htm
[3] 汪胜组以结构为导向改造致幻剂以治疗抑郁症。 Retrieved Jan。 28， 2022 from http://cemcs.cas.cn/kyjz/202201/t20220127_6349869.html
[4] Discovered： Non-hallucinogenic psychedelic analogs that demonstrate therapeutic effects。 Retrieved Jan。 27， 2022 from https：//www.eurekalert.org/news-releases/940890