这些发现在2022年2月9日发表在《自然》杂志上的一篇论文中被报道。
这幅艺术效果图说明了人类癌症中产生集群突变的突变过程的多样性。这里描绘的是kyklonas，它是导致环状染色体外DNA（ecDNA）突变的分子旋风，以及omikli，它是导致线性染色体DNA突变的分子雾。
这项工作揭示了一类被称为集群体细胞突变的突变--集群意味着它们聚集在细胞基因组的特定区域，体细胞意味着它们不是遗传的，而是由内部和外部因素引起的，例如衰老或暴露于紫外线辐射。
到目前为止，聚集的体细胞突变在癌症发展中一直是一个未被充分研究的领域。但是加州大学圣地亚哥分校生物工程和细胞与分子医学教授Ludmil Alexandrov实验室的研究人员看到这些突变有一些非常不寻常的地方，值得进一步研究。
"我们通常看到体细胞突变在整个基因组中随机发生。但是当我们仔细观察其中一些突变时，我们看到它们发生在这些热点地区。这就像把球扔在地上，然后突然看到它们聚集在一个空间里，"Alexandrov说。"所以我们不禁要问。这里发生了什么？为什么会有热点？它们在临床上有意义吗？它们是否告诉我们一些关于癌症是如何发展的？"
Alexandrov实验室的生物工程博士生、该研究的第一作者Erik Bergstrom说："集群突变在很大程度上被忽略了，因为它们只占所有突变的很小一部分。但通过深入研究，我们发现它们在人类癌症的病因中发挥着重要作用。"
该团队的发现是通过创建已知集群体细胞突变的最全面和详细的地图实现的。他们首先绘制了2500多名癌症患者的基因组中的所有突变（集群和非集群）--这项工作总共包括了30种不同的癌症类型。研究人员使用Alexandrov实验室开发的下一代人工智能方法创建了他们的地图。该团队使用这些算法来检测个别患者体内的集群突变，并阐明产生这种事件的潜在突变过程。这导致他们发现，在大约10%的人类癌症中，集群体细胞突变有助于癌症进化。
更进一步，研究人员还发现，一些驱动癌症的集群--特别是那些在已知的癌症驱动基因中发现的集群可以用来预测病人的总体生存率。例如，BRAF基因--黑色素瘤中最广泛观察到的驱动基因就存在集群突变，与存在非集群突变的个体相比，患者的总体生存率更高。同时，EGFR基因--肺癌中最广泛观察到的驱动基因的集群突变的存在导致患者生存率下降。
"有趣的是，我们看到在这些基因中检测到的集群突变方面存在生存差异，而这是可以通过临床上常用的现有平台检测到的。因此，这可以作为一个非常简单和精确的病人生存的生物标志物，"Bergstrom说。
摩尔斯癌症中心主任、加州大学圣地亚哥分校负责癌症研究和护理的副校长Scott Lippman说："这项优雅的工作强调了开发人工智能方法来阐明肿瘤生物学的重要性，以及使用标准平台进行生物标记物的发现和快速开发，并将其直接转化到临床。这突出了加州大学圣地亚哥分校在结合人工智能的工程方法解决当前癌症医学问题方面的优势。"
癌症进化的新模式
在这项研究中，研究人员还确定了导致集群体细胞突变的各种因素。这些因素包括紫外线辐射、饮酒、吸烟，以及最值得注意的是一组名为APOBEC3的抗病毒酶的活性。
APOBEC3酶通常在细胞内发现，作为其内部免疫反应的一部分。它们的主要工作是粉碎进入细胞的任何病毒。但在癌细胞中，研究人员认为，APOBEC3酶的存在可能是弊大于利。
研究人员发现，癌细胞--通常充斥着环状染色体外DNA（ecDNA），其中藏有已知的癌症驱动基因--在单个ecDNA分子中发生了一簇突变。研究人员将这些突变归因于APOBEC3酶的活性。他们假设APOBEC3酶误认为ecDNA的圆环是外来病毒，并试图限制和切断它们。在这样做的过程中，APOBEC3酶导致突变集群在单个ecDNA分子内形成。这反过来又在加速癌症进化方面发挥了关键作用，并可能导致耐药性。研究人员将这些集群突变的环命名为kyklonas，这是希腊语中旋风的意思。
Alexandrov说："这是一种全新的肿瘤发生模式。"他解释说，连同该团队的其他发现，"这为新的治疗方法奠定了基础，临床医生可以考虑限制APOBEC3酶的活性和/或针对染色体外DNA进行癌症治疗。"